Efecto placebo: la magia de la curación «sin fundamento»

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1. El aprendizaje, el placebo y la complejidad de su conceptualización

Un placebo es una sustancia o procedimiento que carece del poder específico para producir un efecto que se busca o se espera. Por su parte, un efecto placebo es un efecto psicológico o fisiológico genuino y beneficioso, en un humano o en un animal, que es atribuible a haber recibido una sustancia o al haber seguido un procedimiento, pero que no se debe a ningún poder específico de dicha sustancia o procedimiento. Es un fenómeno de muy amplio espectro, asociado en ocasiones con prácticas pseudocientíficas, pero que tiene una base empírica contrastable.

Una parte del efecto placebo estaría relacionada con las expectativas de los pacientes. Pero también habría otra parte fruto de un proceso de condicionamiento clásico. Es la distinción que exponen, entre otros muchos, Stewart-Williams y Pood (2004). Y que Evans (2003), al igual como otros muchos también, intenta refutar.

En la década de 1970 se pensaba que el efecto placebo afectaba a todos por igual, una idea que más tarde se refutaría. No sólo se encontró que el efecto placebo era variable de manera interpersonal, sino que también variaba en función del entorno (contexto y elementos que acompañan a la aplicación del placebo) del individuo. De esta forma se tenía que rechazar cualquier explicación centrada únicamente en las disposiciones personales y hablarse también de factores contextuales.

1.1. Breve introducción al condicionamiento

El condicionamiento es un procedimiento basado en las leyes del aprendizaje que consiste en establecer ciertas asociaciones entre estímulos para provocar una respuesta o respuestas consecuentes y determinadas por estos. Los 3 tipos principales de condicionamiento son el condicionamiento clásico, el condicionamiento operante y el aprendizaje vicario. En este apartado nos centraremos en el condicionamiento clásico, pues es el que entra en juego en este artículo. Este tipo de aprendizaje plantea que, ante un estímulo natural, llamado estímulo incondicionado (EI) que provoca una respuesta naturalmente consecuente llamada respuesta incondicionada (RI), se le puede asociar un estímulo condicionado (EC) de naturaleza neutra (que no suscita ninguna respuesta concreta) a través de su emparejamiento al EI en sucesivos ensayos y, gracias a ello, provocar la RI sólo con la presentación del EC, obteniendo así una respuesta condicionada (RC; la misma que RI pero provocada por el EC).

Dicho así, parece complicado, pero veamos un ejemplo para que resulte más claro. Para ello usaremos el caso más ilustrativo y mítico de este fenómeno: los perros de Pávlov. Pávlov descubrió por serendipia (descubrimiento accidental) este tipo de aprendizaje en su estudio sobre la fisiología de la digestión en perros. Ante la presencia de comida (EI), esta provoca una respuesta de salivación en los perros (RI). Algo natural. Pero durante sucesivas repeticiones, les ofreció la comida a la vez que tañía una campana (EC) para avisar de la hora de comer. El sonido de la campana es un estímulo neutro que no genera una respuesta fisiológica en los perros como es la salivación. Sin embargo, se dio cuenta que esta asociación constante hizo que los perros aprendieran que el sonido de la campana era sinónimo de que iban a comer, y la respuesta de salivación ocurría sin necesidad de que se les presentase la comida. Por consiguiente, la salivación fue condicionada al sonido de la campana, obteniendo así la RC y sin presentar el EI que naturalmente genera dicha salivación. Dicho de otra forma, simplemente haciendo sonar la campana podía hacerlos salivar.

1.2. El experimento

Se ha observado a partir del efecto placebo en situación de condicionamiento inmunopotenciación condicionada, y no sólo en animales, sino también en personas sanas y en pacientes oncológicos (Ortega et al. 2022). Estos estudios iniciaron con Buske-Kirschbaum y colaboradores (1992), que asignaron personas sanas al azar a cuatro grupos diferentes: 1) Grupo Experimental: Condicionamiento, 2) Grupo Control 1: solución salina, 3) Grupo Control 2: Sólo Epinefrina, 4) Grupo Control 3: estímulos temporalmente desemparejados. Los sujetos del Grupo Experimental eran sometidos cuatro días consecutivos a ensayos en los que emparejaban un sorbete dulce (EC) seguido de una inyección de epinefrina (EI), hormona que aumenta la actividad de unos linfocitos grandes granulares llamados NK (o natural killers), especializados en atacar los antígenos que penetran en el organismo y por tanto actuando como  inmunopotenciador. Al quinto día eran re-expuestos al EC junto con una inyección salina. Es decir, en el quinto día en apariencia no cambiaba nada a la vista y conocimiento del participante, emparejando la inyección de «epinefrina» (en realidad, salino, sin que ellos lo sepan) junto al sorbete.

Los grupos control recibían los cinco días una de estas dos posibilidades: a) EC e inyección salina (control-salino) en el Grupo Control 1 o b) EC e inyección de epinefrina, pero de manera no emparejada (control-desemparejado), en el Grupo Control 3. El día de prueba ambos grupos control eran tratados como el condicionado: recibían el sorbete dulce combinado con una inyección salina. Un grupo control adicional (Grupo Control 2) recibió el EC y el EI todos los días, incluido el último.

El propósito de este estudio era determinar si la actividad de las células NK se puede alterar mediante condicionamiento clásico en seres humanos, asociando un estímulo neutro (un sorbete) a una inyección subcutánea de epinefrina. La respuesta tanto condicionada como incondicionada que se esperaba era el aumento de actividad de los linfocitos NK, aun siendo esta más alta cuando hablamos de la respuesta incondicionada. Es decir, se esperaba que la solución salina en el último ensayo tenga el mismo efecto que la epinefrina por el mero hecho de haber sido asociada al sorbete, y con la necesidad del desconocimiento de los participantes respecto al verdadero contenido de la última inyección.

Estimaron el efecto de los diferentes tratamientos en el funcionamiento de los NK comparando la actividad de NK cinco minutos antes y 20 minutos después de la presentación del EC en el tercer y quinto día (véase figura inferior). Como se puede ver en las siguientes figuras, se observó en el tercer día un incremento de actividad en el grupo condicionado y grupos control salvo el de únicamente inyección salina; el resto de grupos en el tercer día eran tratados con epinefrina y es predecible el incremento de los niveles de actividad de NK. En el quinto día, en cambio, se observa una apreciable actividad de los NK no solo en el grupo que en este ensayo de prueba recibe epinefrina junto al EC (aquí se podría sumar, por tanto, los eventuales efectos condicionados e incondicionados), sino también en el grupo condicionado, que en este ensayo sólo es sometido a la administración del sorbete dulce, el EC. No sucede lo mismo en los otros grupos control, pese a que en el día de prueba son tratados de forma idéntica al condicionado. En ellos el sorbete dulce no opera como EC; en el Grupo Control 3 (estímulos temporalmente desemparejados) conlleva a la falta de condicionamiento debido al intervalo irregular de presentación de estímulos, por lo que la inyección salina no provoca absolutamente nada; y respecto al grupo control 1 (solución salina), más de lo mismo, ya que nunca hubo una respuesta incondicionada real (aumento de células NK) debido a la no utilización de la epinefrina.

Si este es el esquema del proceso de aprendizaje, podríamos hacernos al menos estas dos preguntas:

1. ¿Qué papel desempeña la inyección de solución salina?
2. ¿Por qué, en la condición de extinción (día 5), no se presenta el sorbete sólo?

La inyección de epinefrina actúa como estímulo incondicionado, pero ¿es la inyección salina un estímulo asociado al estímulo condicionado? La inyección salina no es un EI, ya que en sí misma no provoca ningún efecto fisiológico en la persona. Tampoco es el EC identificado por los autores… pero sí es parte de la situación estimular en que se mueven los sujetos experimentales. De facto, se ha demostrado que el efecto placebo es más contundente cuando se toma una inyección que cuando se administra en cápsulas, y también cuando se utiliza pastillas de color distinto al blanco, también cuando el sujeto sabe que el producto es más caro, etc. Podemos presuponer que el EC no representa solo el sorbete sino al acto de presentar el sorbete junto a una inyección subcutánea, dando igual qué es lo que se administre, y es precisamente este conjunto de estímulos los que provocan el aumento de actividad linfocítica en los grupos pertinentes. Por tanto, se trata pues de un efecto placebo guiado por la información a disposición de los sujetos y cómo esta es interpretada.

Respecto a la segunda pregunta, cabe plantearse que los efectos puedan ser demasiado débiles si solo se presenta el sorbete en la condición de extinción (no presentación del EI), o quizás que haga falta acompañarlo de todos los detalles que rodearon las presentaciones del EI: instrumentos, sensación de pinchazo, sensación subcutánea, etc. Sería mejor conceptualizar el EC como el conjunto amplio (e impreciso) de circunstancias que rodean al EI en este caso, como veníamos indicando al final de párrafo anterior. Según Price et al. (2008): “Nuestra comprensión del efecto placebo ha cambiado su énfasis, del contenido inerte de un agente placebo físico, a la simulación general de una intervención terapéutica”.

2. Explicaciones al efecto placebo. Perspectivas y teorías sobre su origen y funcionamiento (Octavio Abarca et al., 2005)

Existe una reacción compleja en animales superiores frente al estrés, infecciones, daño tisular, cáncer o alteraciones inmunológicas, denominada respuesta de fase aguda. Durante este proceso se producen, entre otros numerosos efectos, cambios significativos en la concentración de algunas proteínas plasmáticas denominadas proteínas de fase aguda (PFA). La medida de la concentración plasmática de las PFA se reconoce como un parámetro de información diagnóstica en situaciones de inflamación, infección o trauma físico. En el caso animal, se ha sugerido que la determinación de la concentración plasmática de estas proteínas es de gran valor en la producción animal en granjas como indicador de enfermedades clínicas y subclínicas. Para ello se pretende determinar, como en la clínica humana, un índice de fase aguda que ofrezca información relevante a este respecto.

La respuesta de fase aguda se puede concebir como un cuadro común a todos los trastornos frente a los cuales tendría eficacia el efecto placebo. Parece que los principales mecanismos que intervienen en la respuesta placebo (como la liberación de opiáceos endógenos) actúan a raíz de la interrupción de la respuesta de fase aguda. Pero esto deja todavía muchas preguntas sin contestar. Por ejemplo, los diversos desencadenantes que ponen en marcha el mecanismo siguen siendo un misterio. ¿Cuándo y en respuesta a qué se interrumpe la respuesta de fase aguda?

Hasta ahora, la mayoría de los intentos de describir el proceso neural que da pie a la respuesta placebo se han hecho recurriendo a un tipo u otro de terminología psicológica. Esto se debe, muy probablemente, a que nadie tiene la menor pista de cómo podría describirse ese proceso en términos anatómicos o químicos. Anatómicamente, al menos, la base neural del placebo es un misterio. Nadie sabe en qué lugar del cerebro se produce la actividad clave que impulsa la liberación de endorfinas en una zona concreta del organismo. A nivel químico, no se dista mucho del paraje ignoto que representa la causa anatómica del placebo. Entonces ¿cómo podríamos explicar este enigma?

2.1. Perspectiva biologicista

No obstante, uno de los intentos por dar una explicación de la naturaleza del efecto placebo proviene de la teoría biológica. Los efectos de la endorfina han sugerido que la respuesta al placebo puede estar mediada por opiáceos endógenos liberados en el SNC (Stewart-Williams & Pood, 2004). Aunque la liberación de dopamina también ha sido sugerida como un mecanismo explicativo. El papel de los opioides en el efecto placebo fue concebido por primera vez por un estudio que investigaba los efectos de un placebo analgésico en el dolor postquirúrgico (Levine, J., N. Gordon, y H. Fields; 1978). Los investigadores descubrieron que la analgesia placebo puede ser revertida por la naloxona (un antagonista de los opiáceos, y por tanto agonista del dolor, es decir, promueven la sensación de dolor).

Posteriores estudios sugieren que el mecanismo por el cual el efecto placebo causa analgesia frente al dolor, tiene que ver con la secreción de polipéptidos del grupo mórfico, tales como la leucefalina, la metencefalina, la betaendorfina y otros opiáceos endógenos, sustancias que son producidas por el hipotálamo. Estos, a su vez, generan anestésicos naturales en la hipófisis anterior (hipófisis = glándula pituitaria). Esta cascada estimula a la glándula suprarrenal (localizada en los riñones) y consecuentemente a sus hormonas inhibitorias-excitatorias, como la adrenalina, el cortisol, la epinefrina y la aldosterona.

2.2. Perspectiva psicológica

Entre los teóricos que prefieren definir psicológicamente la actividad neural que subyace a la respuesta placebo, cada uno cuenta con su propia y preferida terminología. Los hay que hacen hincapié exclusivamente en un proceso de aprendizaje de condicionamiento. Otros prefieren hablar de “expectativas”. Ambos términos forman parte del vocabulario de la psicología y quienes conciben así la respuesta placebo sólo están ampliando las teorías psicológicas existentes. Otros investigadores sostienen que necesitamos un vocabulario enteramente nuevo. Por ejemplo, Daniel Moermaii, antropólogo de la Universidad de Michigan, en Dearborn, recomienda reconceptualizar el efecto placebo según lo que él llama “la respuesta significativa”, que en su opinión consiste en los efectos de significado fisiológico y psicológico en el tratamiento de la enfermedad.

La teoría de las expectativas es la base más comúnmente aceptada para el efecto placebo. Esta teoría propone que el efecto placebo no se debe al propio placebo, sino más bien a la creencia o expectativa del paciente. Se basa en la premisa de que las expectativas del paciente para la mejora están causalmente vinculadas con la mejoría de sus síntomas. La interpretación que se realiza desde esta teoría tiene un gran número de implicancias importantes. Una de ellas es que el aviso de una droga puede llevar a efectos placebos más poderosos. Walsh, Seidman, Sysko y Gould (2002) reportaron que las respuestas tanto a los antidepresivos como a placebos en pruebas de medicación antidepresiva han aumentado a lo largo de los años.

Otra implicancia es que una droga o tratamiento cuyo efecto inherente es suprimir los síntomas de una enfermedad, podrían también ayudar indirectamente a sanar la causa subyacente debido a la mera supresión de los síntomas, lo cual probablemente promueva la creencia de la gente de que el tratamiento está funcionando y así aumentan sus expectativas de cura (Stewart-William y Pood, 2004).

El papel de la confianza en el efecto placebo se demostró en una serie de casos clínicos que investigan el tratamiento del dolor postparto. En un estudio se comparó los efectos del paracetamol con un placebo analgésico. A un primer grupo de pacientes se les informó de que recibirían un placebo analgésico. En un segundo grupo se compararon los efectos del paracetamol y naproxeno. En este caso las pacientes sabían que iban a recibir uno de los dos fármacos activos (aunque en ambos casos las pacientes recibieron paracetamol). El efecto del paracetamol resultó mayor en el segundo caso. Los autores proponen que las pacientes del segundo caso esperan considerables efectos del paracetamol, ya que sabían que tiene actividad analgésica. Las pacientes en el primer grupo se mostraron escépticas de que podrían haber recibido un analgésico placebo, por lo que resultó en un menor efecto comparado con el paracetamol.

2.3. Perspectiva del aprendizaje

La teoría de condicionamiento clásico propone que el estímulo incondicionado es, si estamos en una aplicación placebo en el ámbito médico, la intervención médica o tratamiento. La respuesta no condicionada, es la mejora de los síntomas después del tratamiento. Los estímulos condicionados incluyen factores tales como jeringas, pastillas o el ajuste de toda la terapia, que se realizan varias veces emparejándola con el estímulo incondicionado (EI, el tratamiento real). El efecto placebo condicionado se produce cuando un paciente aprende que el conjunto de estímulos son la única manera fiable de administración para un tratamiento efectivo. Ader y Cohen (1975) expusieron un estudio de inmunosupresión condicionada en ratas (experimento en sentido opuesto al de Buske-Kirschbaum et al., 1992). En este estudio se emparejó un líquido con sabor a sacarina con el inmunosupresor ciclofosfamida. Después de un número de asociaciones, la solución de sacarina administrada produjo un decaimiento de la respuesta inmune en ratas. La sacarina se volvió un placebo (EC) capaz de elicitar inmunosupresión (efecto placebo como RC).

Desde este punto de vista contraproducente para el organismo, el efecto placebo transmuta a lo que se denomina efecto nocebo. Sería respuesta negativa al placebo. Este término asimismo deriva del verbo latín nocere que significa «hacer daño». Una respuesta nocebo ocurre cuando la sugestión a una respuesta negativa en una intervención clínica produce un resultado adverso. Cuando, por ejemplo, un médico le dice a un paciente que un procedimiento será muy doloroso, el paciente sentirá más dolor que si no hubiese sido preparado para ello. Aún en las pruebas clínicas de medicinas antidepresivas con controles doble ciego, los participantes que reciben las píldoras de azúcar, reportan efectos secundarios, como el malestar gastrointestinal si les han advertido que esos efectos serán probables.

Es posible que el efecto nocebo sea fácil de explicar. Veamos, en las pruebas clínicas con antidepresivos algunos pacientes (con tendencia a la ansiedad y la depresión) se preocupan tanto acerca de las palabras de cautela que les pronuncian los investigadores sobre que puedan sufrir de malestar estomacal que, a su vez, en respuesta a estas advertencias el estómago descarga ácido y esto les produce el malestar que experimentan.

Esta explicación sería adecuada si no fuera porque el ámbito de las respuestas nocebo posibles va más allá que un dolor del estómago. En casos extremos, pacientes muy enfermos a quienes se les informó erróneamente que sólo les quedaba unos pocos meses de vida, murieron dentro del plazo estipulado aunque las autopsias no pudieron revelar las causas para una muerte prematura.

Lo cierto es que podríamos añadir un concepto común para describir el ingrediente psicológico de la respuesta placebo. Esta engloba todos los puntos de vista parciales que expresan los diversos tecnicismos que acabamos de mencionar: la creencia. La creencia es el ingrediente secreto de la respuesta placebo. A diferencia de los medicamentos reales, los placebos no ayudan si no creemos que nos van a ayudar.

Siguiendo con lo anteriormente dicho y poniendo un ejemplo, tomar una píldora de azúcar no alivia el dolor a no ser que creamos que es un calmante. La secuencia causal del típico efecto placebo, por lo tanto, es la siguiente: 1) te dan una píldora de azúcar; 2) adquieres cierta fe; y 3) esa fe causa la liberación de endorfinas que alivian el dolor.

La forma en la que la propia experiencia de la medicación puede influir en la respuesta placebo ha sido investigada observando el proceso de condicionamiento. Poco después de los pioneros trabajos de Pavlov, otros científicos rusos descubrieron que también el sistema inmunitario se podía condicionar. Cuando se exponía repetidamente unos conejillos de Indias a un estímulo neutral tan leve como el de rascarlos un poco antes de inyectarles una sustancia inflamatoria, su sistema inmunitario aprendía la asociación entre la acción de rascar y la inflamación, así que, con el tiempo, les bastaba rascarse suavemente ellos mismos para provocarse una inflamación y rojez. Algunos afirman que el efecto placebo actúa exactamente igual: el estímulo no condicionado es el medicamento real o algún tratamiento médico que funcione aunque el paciente no lo haya probado nunca, y la respuesta no condicionada es la mejoría que sigue a la medicación o al tratamiento. Los estímulos condicionados son todas las cosas que repetidamente corren parejas a la toma del medicamento.

Supongamos, por ejemplo, que el paciente advierte que la píldora que toma siempre es rosa y redonda y que siempre se la prescribe un hombre con bata blanca. En cuanto le den la píldora varias veces, llegará a asociar dichas circunstancias y elementos con la sensación de mejoría. Así que, al igual que los perros de Pavlov salivaban como reacción al sonido de un timbre aunque luego no recibieran ningún alimento, si el médico da a un paciente una píldora rosa, aunque ésta no contenga ningún medicamento, el paciente mejorará.

3. Últimas anotaciones y llamamiento a la cautela

Como paradigma experimental, los psicólogos de todo el mundo siguen recurriendo al conductismo como enfoque explicativo. Sin embargo, a raíz de la asociación histórica entre teoría conductista e investigación experimental del condicionamiento, algunos psicólogos tienen la impresión de que cuando hay conducta condicionada, no puede haber creencias. Nada podría estar más lejos de la verdad. El condicionamiento se comprende mejor si se lo tiene por fuente de creencias (la prueba de la experiencia directa) que puede ser compatible o incompatible con otras fuentes de creencias, como la voz de una autoridad.

Sin embargo, hay que ser cautelosos, que la ciencia legitime la noción de creencia e incluso la idea de que las creencias pueden incidir directamente en la salud no significa que tengamos que aceptar cuantas afirmaciones se hagan sobre el poder de la fe. Hay que considerar las afirmaciones sobre el poder de las creencias para curar el cáncer con el mismo escepticismo con que consideramos las historias sobre los efectos anticancerígenos de los placebos. En realidad, cabe ser todavía más escépticos, puesto que las declaraciones sobre el poder de creer abundan más que las que afirman el poder de las creencias inducidas por el placebo. Es verdad que algunos pensamientos se hacen realidad: la creencia de que una píldora nos aliviará un dolor, por ejemplo, puede por sí misma causar que el dolor se alivie. Pero también hay pensamientos impotentes. Nadie ha logrado nunca que un tumor desaparezca de la noche a la mañana sólo con pensarlo.

Quizá, dándole a una persona un placebo, podemos conseguir que incorpore la creencia precisa para poner en marcha el sistema inmunitario. Ésta es la razón de que el efecto creencia esté tan íntimamente ligado con el placebo. Administrar un placebo es una buena forma de inducir las creencias necesarias para estimular los distintos mecanismos inmunitarios. Algunas veces, tomar un placebo será la causa de que creamos que sentiremos menos dolor porque alguien en quien confiamos (tal vez un médico, tal vez nuestro padre) nos dice que la píldora de azúcar, la hoja de acedera, o lo que sea, es un potente calmante. Otras veces, nuestra experiencia de tomar, por ejemplo, píldoras de color rosa nos ha conducido a adquirir la creencia de que, gracias a esas píldoras, el dolor disminuye, así que, cuando nos tomamos una píldora de color rosa, tenemos la convicción de que el dolor que sentimos disminuirá al poco rato. Parece, pues, que por una u otra vía tenemos muy poca elección cuando de lo que se trata es de llegar a esa útil creencia.

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Referencias bibliográficas

• Ader, R., y Cohen, N. (1975). Behaviorally conditioned immunosuppression. Psychosomatic medicine, 37(4), 333–340. https://doi.org/10.1097/00006842-197507000-00007
• Buske-Kirschbaum, A., Kirschbaum, C., Stierle, H., Lehnert, H., y Hellhammer, D. (1992). Conditioned increase of natural killer cell activity (NKCA) in humans. Psychosomatic medicine, 54(2), 123–132. https://doi.org/10.1097/00006842-199203000-00001
• Evans, D. (2003). Placebo: The Belief Effect. HarperCollins.
• Levine, J. D., Gordon, N. C., y Fields, H. L. (1978). The mechanism of placebo analgesia. Lancet (London, England), 2(8091), 654–657. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(78)92762-9
• Octavio Abarca A., Alexander Chacón, S., Fabiola Espinosa, S., y Vera-Villarroel, P. (2005). Placebo y Psicología Clínica: Aspectos Conceptuales, Teóricos e Implicancias. Terapia Psicológica, 23(1): 73-82.
• Ortega, Á., Salazar, J., Galban, N., Rojas, M., Ariza, D., Chávez-Castillo, M., Nava, M., Riaño-Garzón, M. E., Díaz-Camargo, E. A., Medina-Ortiz, O., y Bermúdez, V. (2022). Psycho-Neuro-Endocrine-Immunological Basis of the Placebo Effect: Potential Applications beyond Pain Therapy. International Journal of Molecular Sciences, 23(8), 4196. https://doi.org/10.3390/ijms23084196
• Price, D. D., Finniss, D. G., y Benedetti, F. (2008). A comprehensive review of the placebo effect: recent advances and current thought. Annual review of psychology, 59, 565–590. https://doi.org/10.1146/annurev.psych.59.113006.095941
• Stewart-Williams, S., y Podd, J. (2004). The placebo effect: dissolving the expectancy versus conditioning debate. Psychological bulletin, 130(2), 324–340. https://doi.org/10.1037/0033-2909.130.2.324
• Walsh, B. T., Seidman, S. N., Sysko, R., y Gould, M. (2002). Placebo response in studies of major depression: variable, substantial, and growing. JAMA, 287(14), 1840–1847. https://doi.org/10.1001/jama.287.14.1840